Ένα μονοκλωνικό αντίσωμα (mAb) είναι ένας τύπος ανοσολογικής πρωτεΐνης που παράγεται στο εργαστήριο και συνδέεται με μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη σε ένα κύτταρο η οποία ονομάζεται αντιγόνο. Όπως συμβαίνει και με τα φυσικά αντισώματα, τα μονοκλωνικά αντισώματα διεγείρουν το ανοσοποιητικό σύστημα ώστε αυτό να δράσει κατά των παραγόντων που προκαλούν ασθένειες.
Η αντιστοίχιση ενός συγκεκριμένου ανθρώπινου αντισώματος με έναν συγκεκριμένο στόχο έχει πολλές εφαρμογές στην ιατρική. Σε αυτές συμπεριλαμβάνεται η στοχευμένη θεραπεία ασθενειών όπως ο καρκίνος, η ρευματοειδής αρθρίτιδα και η COVID-19. Τα μονοκλωνικά αντισώματα μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν για την τυποποίηση δειγμάτων αίματος, την εξακρίβωση της εγκυμοσύνης και τη διάγνωση μολυσματικών και μη μολυσματικών ασθενειών.
Πώς δουλεύουν τα μονοκλωνικά αντισώματα
Τα αντισώματα (Αb) είναι πρωτεΐνες που παράγονται από εξειδικευμένα λευκά αιμοσφαίρια, τα λεγόμενα Β κύτταρα, τα οποία και χρησιμοποιεί το ανοσοποιητικό σύστημα για τον εντοπισμό και την εξουδετέρωση ξένων παραγόντων όπως οι ιοί, τα βακτήρια και τα καρκινικά κύτταρα. Κάθε αντίσωμα ταιριάζει με το μοναδικό αντιγόνο που βρίσκεται στην επιφάνεια του εισβολέα.
Τα μονοκλωνικά αντισώματα έχουν σχεδιαστεί για να μιμούνται τη δράση των αντισωμάτων που υπάρχουν στη φύση. Ο όρος “μονοκλωνικά” αναφέρεται στη διαδικασία δημιουργίας ενός ακριβούς αντιγράφου (κλώνου) των κυττάρων που παράγουν αντισώματα.
Υπάρχουν διάφοροι τρόποι για την παραγωγή μονοκλωνικών αντισωμάτων, αλλά κατά κανόνα απαιτείται η έκθεση ενός ποντικιού, κουνελιού, αλόγου ή άλλου ζώου σε έναν παράγοντα που προκαλεί ασθένεια, όπως ένας ιός ή ο καρκίνος. Στη συνέχεια συλλέγονται τα Β κύτταρα του ζώου, τροποποιούνται και κλωνοποιούνται για τη μαζική παραγωγή αντισωμάτων ειδικά για τον παθογόνο παράγοντα.
Τα αντισώματα που προέρχονται από ζώα μπορούν στη συνέχεια να τροποποιηθούν περαιτέρω ώστε να εμποδίσουν το ανοσοποιητικό σύστημα να τα εκλάβει ως ξένους εισβολείς και να τους επιτεθεί. Αυτό μπορεί να συνεπάγεται τη συνένωση ή το μόσχευμα αντισωμάτων ποντικού σε ανθρώπινα αντισώματα.
Τύποι μονοκλωνικών αντισωμάτων
Οι τέσσερις κατηγορίες μονοκλωνικών αντισωμάτων που ταξινομούνται ανάλογα με την ποσότητα αντισωμάτων ποντικού και ανθρώπινων αντισωμάτων σε αυτά είναι οι εξής:
- Τα μονοκλωνικά αντισώματα ποντικού αποτελούνται κατά 100% από αντισώματα ποντικού.
- Τα χιμαιρικά μονοκλωνικά αντισώματα αποτελούνται σε ποσοστό άνω του 65% από ανθρώπινα αντισώματα και παρασκευάζονται με τη συνένωση αντισωμάτων ποντικού με ανθρώπινα αντισώματα.
- Τα εξανθρωπισμένα μονοκλωνικά αντισώματα αποτελούνται σε ποσοστό άνω του 90% από ανθρώπινα αντισώματα και παρασκευάζονται με εμβολιασμό τμημάτων αντισωμάτων ποντικού σε ανθρώπινα αντισώματα.
- Τα ανθρώπινα μονοκλωνικά αντισώματα αποτελούνται από 100% ανθρώπινα αντισώματα και παρασκευάζονται με την εισαγωγή του γενετικού υλικού αντισωμάτων ποντικού σε ανθρώπινα αντισώματα.
Τα μονοκλωνικά αντισώματα μπορούν επίσης να παραχθούν με τη χρήση τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA, κατά την οποία το γενετικό υλικό ενός αντισώματος μεταφέρεται σε ένα κύτταρο ξενιστή (όπως είναι η ζύμη, τα βακτήρια ή ο ιστός ενός θηλαστικού) ικανό να παράγει μαζικές ποσότητες του αντισώματος. Ωστόσο, σε αντίθεση με την παραδοσιακή μέθοδο παραγωγής mAb, τα ανασυνδυασμένα αντισώματα παρασκευάζονται εξ ολοκλήρου στο εργαστήριο ή στις εγκαταστάσεις παραγωγής δίχως τη συμμετοχή ζώων.
Διαγνωστικές χρήσεις μονοκλωνικών αντισωμάτων
Μια από τις πρώτες εφαρμογές των μονοκλωνικών αντισωμάτων ήταν η χρήση τους στη διάγνωση παθήσεων. Τα μονοκλωνικά αντισώματα λειτουργούν με τον ίδιο τρόπο όπως τα φυσικά αντισώματα, καθώς “αναγνωρίζουν” ξένους παράγοντες. Με τον τρόπο αυτό, μπορούν να ανιχνεύσουν όχι μόνο ασθένειες αλλά και σημαντικές μεταβολές στα φυσιολογικά κύτταρα (όπως τα κύτταρα του αίματος) και στα μη φυσιολογικά κύτταρα (όπως σε περίπτωση καρκίνου).
Μια από τις πρώτες εφαρμογές των μονοκλωνικών αντισωμάτων ήταν η ταυτοποίηση της ομάδας αίματος και η τυποποίηση ιστών (που χρησιμοποιείται για την αποτροπή της απόρριψης οργάνων που έχουν μεταμοσχευθεί). Και στις δύο περιπτώσεις, οι εξετάσεις εξασφαλίζουν την ” αντιστοιχία ” μεταξύ ενός δότη αίματος ή ιστού και ενός λήπτη αίματος ή ιστού.
Τα μονοκλωνικά αντισώματα χρησιμοποιούνται επίσης για την εξακρίβωση μολυσματικών και μη μολυσματικών ασθενειών. Επειδή είναι εξαιρετικά εξειδικευμένα, τα μονοκλωνικά αντισώματα προσφέρουν υψηλό βαθμό ακρίβειας όταν χρησιμοποιούνται σε εξετάσεις αίματος, ούρων και ιστών.
Μεταξύ αυτών συμπεριλαμβάνεται και το Western blot που χρησιμοποιείται για τη διάγνωση ασθενειών με βάση συγκεκριμένες πρωτεΐνες που βρίσκονται σε ένα δείγμα αίματος ή ιστού. Ένα θετικό αποτέλεσμα προκύπτει όταν το εισαγόμενο αντίσωμα συνδέεται με το αντιγόνο-στόχο του στο δείγμα.
Το Western blot μπορεί να διαγνώσει αρκετές συνήθεις και σπάνιες ασθένειες, όπως:
- Τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV)
- Την Ηπατίτιδα Β
- Τη Σύφιλη
- Τη Νόσο του Lyme
- Τον έρπητα των γεννητικών οργάνων (ιός του απλού έρπητα 2)
- Τη Νόσο Creutzfeldt-Jakob
Τα μονοκλωνικά αντισώματα μπορούν επίσης να εφαρμοστούν σε μια τεχνική που ονομάζεται ανοσοϊστοχημεία (IHC), κατά την οποία συγκεκριμένες πρωτεΐνες “χρωματίζονται” έτσι ώστε να μπορούν να παρατηρηθούν στο μικροσκόπιο. Η ανοσοϊστοχημεία χρησιμοποιείται ευρέως για τη διάγνωση του καρκίνου και μπορεί επίσης να βοηθήσει στην πρόβλεψη της πιθανής έκβασης της πάθησης (πρόγνωση) με βάση το ειδικό για τον όγκο αντιγόνο.
Μονοκλωνικά αντισώματα έχουν επίσης εφαρμοστεί σε τεστ εγκυμοσύνης στο σπίτι, τα οποία λειτουργούν με δέσμευση στο αντιγόνο μιας ορμόνης που ονομάζεται ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη (hCG).
Οι ίδιες αρχές ισχύουν και για τα σετ ωορρηξίας στο σπίτι, στα οποία τα μονοκλωνικά αντισώματα συνδέονται με το αντιγόνο της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH).
Θεραπευτικές χρήσεις των μονοκλωνικών αντισωμάτων
Τα τελευταία χρόνια, τα μονοκλωνικά αντισώματα χρησιμοποιούνται όλο και περισσότερο για τη θεραπεία ενός μεγάλου φάσματος παθολογικών καταστάσεων. Πράγματι, από την εισαγωγή του Orthoclone OKT3 το 1986, έχουν εγκριθεί από τον FDA τουλάχιστον 100 μονοκλωνικά αντισώματα ως φάρμακα.
Στην ιατρική, τα μονοκλωνικά αντισώματα χρησιμοποιούνται ως μια μορφή ανοσοθεραπείας κατά την οποία ενεργοποιείται το ανοσοποιητικό σύστημα για να καταπολεμήσει την ασθένεια. Λόγω του τρόπου με τον οποίο δρουν, τα μονοκλωνικά αντισώματα μπορούν επίσης να θεωρηθούν μια μορφή στοχευμένης θεραπείας, κατά την οποία στοχεύονται συγκεκριμένα κύτταρα και (σε αντίθεση με τη χημειοθεραπεία) τα υπόλοιπα μένουν ανέπαφα.
Ο καρκίνος είναι μία από τις ασθένειες στις οποίες τα μονοκλωνικά αντισώματα διαδραματίζουν ολοένα και σημαντικότερο ρόλο. Όμως, υπάρχουν και άλλες παθήσεις, μεταξύ των οποίων και αυτοάνοσα νοσήματα, που βοηθούνται από τη θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα.
Τύποι θεραπείας
Τα μονοκλωνικά αντισώματα δρουν με διαφορετικούς τρόπους για την καταπολέμηση των ασθενειών. Ορισμένα συνδέονται με αμυντικά λευκά αιμοσφαίρια και τα κάνουν πιο αποτελεσματικά, ενώ άλλα “μαρκάρουν” κύτταρα με σκοπό την καταστροφή τους από φάρμακα ή ακτινοβολία.
Οι πέντε τύποι θεραπειών που χορηγούν και χρησιμοποιούν μονοκλωνικά αντισώματα με διαφορετικούς τρόπους είναι οι εξής:
Ενζυμική προφαρμακοθεραπεία καθοδηγούμενη από αντισώματα (ADEPT): Χρησιμοποιείται για την παροχή κυτταροτοξικών (κυτταροκτόνων) φαρμάκων σε συγκεκριμένες θέσεις του καρκίνου. Δρα μέσω της προσκόλλησης ενός προφαρμάκου (μια ανενεργή μορφή ενός φαρμάκου) στο αντιγόνο ενός όγκου, το οποίο στη συνέχεια μετατρέπεται σε ενεργό φάρμακο.
Σύζευξη αντισώματος με φάρμακο (ADC): Αυτή η μέθοδος είναι παρόμοια με την ADEPT, αλλά αντί να παρέχει ένα προφάρμακο, χορηγεί ένα ενεργό κυτταροτοξικό φάρμακο απευθείας στο στόχο του.
Θεραπεία σημείων ελέγχου: Αυτή εφαρμόζεται προκειμένου να μπλοκαριστούν οι πρωτεΐνες που παράγονται από τους όγκους, οι οποίες ονομάζονται σημεία ελέγχου και “απενεργοποιούν” τα αμυντικά λευκά αιμοσφαίρια, τα λεγόμενα Τ-κύτταρα, Με το μπλοκάρισμα της σύνδεσης των σημείων ελέγχου με τα Τ-κύτταρα, το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να καταπολεμήσει καλύτερα τον καρκίνο.
Θεραπεία με ανοσολιποσώματα: Αυτή η μέθοδος συνδυάζει ένα μονοκλωνικό αντίσωμα με ένα περίβλημα με βάση το λίπος που ονομάζεται λιπόσωμα για την παροχή φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του καρκίνου, μολυσματικών ασθενειών, αυτοάνοσων νοσημάτων και νευροεκφυλιστικών ασθενειών όπως η νόσος Αλτσχάιμερ, μεταξύ άλλων.
Ραδιοανοσοθεραπεία: Πρόκειται για τη χρήση ραδιενεργά τροποποιημένων μονοκλωνικών αντισωμάτων που προσδένονται στα καρκινικά κύτταρα και τα σκοτώνουν. Εδώ εντάσσονται οι καρκίνοι του αίματος, όπως το λέμφωμα και το πολλαπλό μυέλωμα.
Καθώς οι επιστήμονες μαθαίνουν όλο και περισσότερα πράγματα για τους μηχανισμούς που κρύβονται πίσω από τις ασθένειες -και για τον ρόλο που παίζουν σε αυτές τα συγκεκριμένα αντισώματα-, αναμένεται να υπάρξουν πολλά περισσότερα μονοκλωνικά αντισώματα που θα λάβουν άδεια χρήσης. Υπάρχουν εκατοντάδες πειραματικά ή ερευνητικά αντισώματα σε διάφορα στάδια δοκιμών ή ανάπτυξης, δεκάδες από τα οποία προορίζονται αποκλειστικά για τη θεραπεία ή την πρόληψη της COVID-19.
Basu K, Green EM, Cheng Y, Craik CS, Why recombinant antibodies — benefits and applications. Curr Opin Biotechnol. 2019;60:153–8. doi:10.1016/j.copbio.2019.01.012
Nature Reviews. FDA approves 100th monoclonal antibody product.
Zahavi D, Weiner L. Monoclonal antibodies in cancer therapy. Antibodies (Basel). 2020;9(3):34. doi:10.3390/antib9030034
National Cancer Institute. Antibody drug conjugate.
National Cancer Institute. Immune checkpoint inhibitors.
