Τα φάρμακα αποτελούν συχνή αιτία οξείας νεφρικής βλάβης.
Σε σύγκριση με 30 χρόνια πριν, ο μέσος ασθενής σήμερα είναι μεγαλύτερος σε ηλικία, έχει περισσότερες συννοσηρότητες και εκτίθεται σε περισσότερες διαγνωστικές και θεραπευτικές ιατρικές πράξεις που μπορούν να βλάψουν τη νεφρική λειτουργία.
Τα φάρμακα που αποδεδειγμένα προκαλούν νεφροτοξικότητα ασκούν τις τοξικές τους επιδράσεις μέσω ενός ή περισσότερων συχνών παθογενετικών μηχανισμών.
Η νεφροτοξικότητα που προκαλείται από φάρμακα τείνει να είναι συχνότερη μεταξύ ορισμένων ασθενών και σε συγκεκριμένες κλινικές καταστάσεις.
Επομένως, η επιτυχής πρόληψη απαιτεί γνώση των παθογενετικών μηχανισμών της νεφρικής βλάβης, των παραγόντων κινδύνου που σχετίζονται με τον ασθενή, των παραγόντων κινδύνου που σχετίζονται με τα φάρμακα και των προληπτικών μέτρων, σε συνδυασμό με επαγρύπνηση και έγκαιρη παρέμβαση.
Ορισμένοι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με τον ασθενή και αφορούν την επαγόμενη από φάρμακα νεφροτοξικότητα είναι η ηλικία άνω των 60 ετών, η υποκείμενη νεφρική ανεπάρκεια (π.χ. ρυθμός σπειραματικής διήθησης μικρότερος από 60 ml ανά λεπτό ανά 1,73 τ.μ.), ο ελαττωμένος όγκος πλάσματος, ο διαβήτης, η καρδιακή ανεπάρκεια και η σηψαιμία.
Τα γενικά προληπτικά μέτρα αφορούν τη χρήση εναλλακτικών μη νεφροτοξικών φαρμάκων όποτε είναι δυνατόν, τη δυνατότητα ρύθμισης των παραγόντων κινδύνου, εάν είναι δυνατόν, την αξιολόγηση της βασικής νεφρικής λειτουργίας πριν από την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια την προσαρμογή της δοσολογίας, την παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας και των ζωτικών σημείων κατά τη διάρκεια της θεραπείας και την αποφυγή συνδυασμών νεφροτοξικών φαρμάκων.
Τα φάρμακα προκαλούν περίπου το 20% των επεισοδίων οξείας νεφρικής ανεπάρκειας που προκαλούνται στα νοσοκομεία και στην κοινότητα.
Μεταξύ των ηλικιωμένων ενηλίκων, η επίπτωση της νεφροτοξικότητας που προκαλείται από φάρμακα μπορεί να φτάσει το 66%. Παρόλο που η νεφρική δυσλειτουργία είναι συχνά αναστρέψιμη εάν διακοπεί το επίμαχο φάρμακο, η κατάσταση μπορεί να είναι δαπανηρή και μπορεί να απαιτήσει πολλαπλές παρεμβάσεις, συμπεριλαμβανομένης της νοσηλείας.
Το παρόν άρθρο παρέχει μια περίληψη των πιο συνηθισμένων μηχανισμών της νεφροτοξικότητας που προκαλείται από φάρμακα και των στρατηγικών πρόληψης.
Παθογενετικοί μηχανισμοί
Τα περισσότερα φάρμακα που διαπιστώθηκε ότι προκαλούν νεφροτοξικότητα ασκούν τοξικές επιδράσεις μέσω ενός ή περισσότερων συνήθων παθογενετικών μηχανισμών.
Σε αυτούς περιλαμβάνονται η μεταβολή της ενδοσπειραματικής αιμοδυναμικής, η τοξικότητα των σωληναριακών κυττάρων, η φλεγμονή, η κρυσταλλική νεφροπάθεια, η ραβδομυόλυση και η θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια.
Η γνώση των επιβλαβών φαρμάκων και των ιδιαίτερων παθογενετικών μηχανισμών νεφρικής βλάβης που προκαλούν είναι ζωτικής σημασίας για την αναγνώριση και την πρόληψη της νεφρικής βλάβης που προκαλείται από τα φάρμακα.
Αλλοιωμένη ενδοσπειραματική αιμοδυναμική
Σε έναν κατά τα άλλα υγιή νεαρό ενήλικα, περίπου 120 ml πλάσματος διηθούνται υπό πίεση μέσω του σπειράματος ανά λεπτό, ποσότητα που αντιστοιχεί στον ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR).
Ο νεφρός διατηρεί ή αυτορρυθμίζει την ενδοσπειραματική πίεση ρυθμίζοντας τον προσαγωγό και απαγωγό αρτηριακό τόνο για τη διατήρηση του GFR και της παραγωγής ούρων.
Για παράδειγμα, σε ασθενείς με ελαττωμένο όγκο πλάσματος, η νεφρική αιμάτωση εξαρτάται από τις προσταγλανδίνες για την αγγειοδιαστολή των προσαγωγών αρτηριολίων, επιτρέποντας μεγαλύτερη ροή αίματος μέσω του σπειράματος.
Ταυτόχρονα, η ενδοσπειραματική πίεση διατηρείται από τη δράση της αγγειοτενσίνης ΙΙ που μεσολαβεί στην αγγειοσύσπαση των εκφυτικών αρτηριδίων.
Τα φάρμακα με αντιπροσταγλανδινική δράση (π.χ. μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα [ΜΣΑΦ]) ή εκείνα με δράση κατά της αγγειοτενσίνης-II (π.χ. αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης [ΜΕΑ], αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης [ARBs]) μπορούν να επηρεάσουν την ικανότητα των νεφρών να αυτορρυθμίζουν τη σπειραματική πίεση και να μειώσουν τον ρυθμό σπειραματικής διήθησηςGFR. Άλλα φάρμακα, όπως οι αναστολείς της καλσινευρίνης (π.χ. κυκλοσπορίνη [Neoral], τακρόλιμους [Prograf]), προκαλούν δοσοεξαρτώμενη αγγειοσύσπαση των προσαγωγών αρτηριολίων, οδηγώντας σε νεφρική δυσλειτουργία σε ασθενείς υψηλού κινδύνου.
Τοξικότητα στα σωληναριακά κύτταρα
Τα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα, ιδίως τα κύτταρα των εγγύς σωληναρίων, είναι ευάλωτα στις τοξικές επιδράσεις των φαρμάκων, επειδή ο ρόλος τους στη συγκέντρωση και επαναρρόφηση του σπειραματικού διηθήματος τα εκθέτει σε υψηλά επίπεδα κυκλοφορούντων τοξινών.
Τα φάρμακα που προκαλούν τοξικότητα στα σωληναριακά κύτταρα το κάνουν αυτό με την εξασθένιση της μιτοχονδριακής λειτουργίας, την παρεμβολή στη σωληναριακή μεταφορά, την αύξηση του οξειδωτικού στρες ή τη δημιουργία ελευθέρων ριζών.
Τα φάρμακα που σχετίζονται με αυτόν τον παθογενετικό μηχανισμό βλάβης είναι μεταξύ άλλων οι αμινογλυκοσίδες, η αμφοτερικίνη Β, τα αντιρετροϊκά (αδεφοβίρη [Hepsera], σιδοφοβίρη [Vistide], τενοφοβίρη [Viread]), η σισπλατίνη (Platinol), η σκιαγραφική χρωστική, η φοσκαρνέτη (Foscavir) και η ζολεδρονάτη (Zometa).
Φλεγμονή
Τα φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν φλεγμονώδεις αλλοιώσεις στο σπειραματικό σώμα, στα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα και στον περιβάλλοντα διάμεσο χώρο, οδηγώντας σε ίνωση και νεφρική ουλοποίηση.
Η σπειραματονεφρίτιδα είναι μια φλεγμονώδης κατάσταση που προκαλείται κυρίως από ανοσολογικούς μηχανισμούς και συχνά σχετίζεται με πρωτεϊνουρία.
Φάρμακα όπως η θεραπεία με χρυσό, η υδραλαζίνη, η ιντερφερόνη-άλφα (Intron A), το λίθιο, τα ΜΣΑΦ, η προπυλθειουρακίλη και η παμιδρονάτη (σε υψηλές δόσεις ή παρατεταμένες αγωγές) έχουν αναφερθεί ως αιτιολογικοί παράγοντες.
Η οξεία διάμεση νεφρίτιδα, η οποία μπορεί να προκύψει από αλλεργική αντίδραση σε ένα ύποπτο φάρμακο, αναπτύσσεται με ιδιοπαθή, μη δοσοεξαρτώμενο τρόπο.
Τα φάρμακα που προκαλούν οξεία διάμεση νεφρίτιδα πιστεύεται ότι συνδέονται με αντιγόνα στο νεφρό ή δρουν ως αντιγόνα που στη συνέχεια εναποτίθενται στον διάμεσο χώρο, προκαλώντας ανοσολογική αντίδραση.
Ωστόσο, δεν παρατηρούνται πάντα τα κλασικά συμπτώματα μιας αντίδρασης υπερευαισθησίας (δηλαδή πυρετός, εξάνθημα και ηωσινοφιλία).
Πολλά φάρμακα έχουν ενοχοποιηθεί, συμπεριλαμβανομένης της αλλοπουρινόλης – αντιβιοτικά (ιδίως β-λακτάμες, κινολόνες, ριφαμπίνη, σουλφοναμίδες και βανκομυκίνη [Vancocin])- αντιιικά (ιδίως ακυκλοβίρη [Zovirax] και ινδιναβίρη [Crixivan]), διουρητικά (θειαζίδες)- ΜΣΑΦ- φαινυτοΐνη (Dilantin)- αναστολείς αντλίας πρωτονίων (ιδιαίτερα ομεπραζόλη [Prilosec], παντοπραζόλη [Protonix] και λανσοπραζόλη [Prevacid])- και ρανιτιδίνη (Zantac).
Κρυσταλλική Νεφροπάθεια
Νεφρική δυσλειτουργία μπορεί να προκύψει από τη χρήση φαρμάκων που παράγουν κρυστάλλους οι οποίοι είναι αδιάλυτοι στα ανθρώπινα ούρα.
Οι κρύσταλλοι καθιζάνουν, συνήθως εντός του περιφερικού σωληναριακού αυλού, εμποδίζοντας τη ροή των ούρων και προκαλώντας μια διάμεση αντίδραση.
Τα κοινά συνταγογραφούμενα φάρμακα που σχετίζονται με την παραγωγή κρυστάλλων είναι μεταξύ άλλων τα αντιβιοτικά (π.χ. αμπικιλλίνη, σιπροφλοξασίνη [Cipro], σουλφοναμίδες), τα αντιιικά (π.χ, acyclovir, foscarnet, ganciclovir [Cytovene]), ινδιναβίρη, μεθοτρεξάτη και τριαμτερένη (Dyrenium).
Η πιθανότητα καθίζησης κρυστάλλων εξαρτάται από τη συγκέντρωση του φαρμάκου στα ούρα και το pH των ούρων.
Οι ασθενείς που διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο κρυσταλλικής νεφροπάθειας είναι εκείνοι με ελαττωμένο όγκο πλάσματος και υποκείμενη νεφρική ανεπάρκεια.
Ραβδομυόλυση
Η ραβδομυόλυση είναι ένα σύνδρομο κατά το οποίο ο τραυματισμός των σκελετικών μυών οδηγεί σε λύση του μυοκυττάρου, απελευθερώνοντας ενδοκυττάριο περιεχόμενο, συμπεριλαμβανομένης της μυοσφαιρίνης και της κινάσης της κρεατίνης, στο πλάσμα.
Η μυοσφαιρίνη προκαλεί νεφρική βλάβη δευτερογενώς λόγω άμεσης τοξικότητας, σωληναριακής απόφραξης και μεταβολών του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR).
Τα φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν ραβδομυόλυση άμεσα δευτερογενώς λόγω τοξικής επίδρασης στη λειτουργία των μυοκυττάρων ή έμμεσα μέσω της προδιάθεσης του μυοκυττάρου σε βλάβη. Οι κλινικές εκδηλώσεις της ραβδομυόλυσης είναι αδυναμία, μυαλγία και ούρα χρώματος τσαγιού.
Οι στατίνες είναι οι πιο εύκολα αναγνωρίσιμοι παράγοντες που σχετίζονται με τη ραβδομυόλυση, αλλά περισσότερα από 150 φάρμακα και τοξίνες έχουν ενοχοποιηθεί.
Η ραβδομυόλυση με μονοθεραπεία με στατίνες είναι σπάνια, με μέση αναφερόμενη επίπτωση 0,44 ανά 10.000 ανθρωποέτη θεραπείας.
Πολλά ναρκωτικά όπως η κοκαΐνη, η ηρωίνη, η κεταμίνη (Ketalar), η μεθαδόνη και η μεθαμφεταμίνη, έχουν αναφερθεί ότι προκαλούν ραβδομυόλυση.
Τα ναρκωτικά και το αλκοόλ είναι αιτιολογικοί παράγοντες σε ποσοστό έως και 81% των περιπτώσεων ραβδομυόλυσης και έως και 50% των ασθενών αναπτύσσουν στη συνέχεια οξεία νεφρική ανεπάρκεια.
Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια
Στη θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια, η βλάβη του οργάνου προκαλείται από θρόμβους αιμοπεταλίων στη μικροκυκλοφορία, όπως στη θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα.
Οι μηχανισμοί της νεφρικής βλάβης δευτερογενώς σε θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια που προκαλείται από φάρμακα περιλαμβάνουν μια ανοσοδιαμεσολαβούμενη αντίδραση ή άμεση ενδοθηλιακή τοξικότητα.
Τα φάρμακα που συνδέονται συχνότερα με αυτόν τον παθογενετικό μηχανισμό νεφροτοξικότητας είναι παράγοντες κατά των αιμοπεταλίων (π.χ. κλοπιδογρέλη [Plavix], τικλοπιδίνη [Ticlid]), κυκλοσπορίνη, μιτομυκίνη-C (Mutamycin) και κινίνη (Qualaquin).
Πρόληψη της νεφρικής δυσλειτουργίας που προκαλείται από φάρμακα
Η προκαλούμενη από φάρμακα νεφροτοξικότητα τείνει να εμφανίζεται συχνότερα σε ορισμένους ασθενείς και σε συγκεκριμένες κλινικές καταστάσεις.
Ως εκ τούτου, η επιτυχής πρόληψη απαιτεί γνώση των παραγόντων κινδύνου που σχετίζονται με τον ασθενή, των παραγόντων κινδύνου που σχετίζονται με τα φάρμακα και προληπτικά μέτρα, σε συνδυασμό με εγρήγορση και έγκαιρη παρέμβαση.
Οι στρατηγικές πρόληψης θα πρέπει να στοχεύουν στη συνταγογράφηση και την παρακολούθηση πιθανών νεφροτοξικών ουσιών σε ασθενείς υψηλού κινδύνου.
Όποτε είναι δυνατόν, οι παράγοντες κινδύνου θα πρέπει να αποκαθίστανται πριν από τη συνταγογράφηση φαρμάκων που σχετίζονται με νεφροτοξικότητα.
