Οι περισσότεροι καρκίνοι προκύπτουν από ένα μείγμα τυχαίων μεταλλάξεων που εμφανίζονται με την ηλικία – ας το πούμε «κακοτυχία»- και περιβαλλοντική έκθεση σε καρκινογόνους παράγοντες όπως ο καπνός, η υπεριώδης ακτινοβολία ή κατά κανόνα οι ιοί.
Ωστόσο, το ζήτημα της σχετικής συμβολής της τύχης -σε αντίθεση με τα επιπλέον σαφή αίτια- έχει προκαλέσει έντονη συζήτηση εδώ και χρόνια.
Εάν ένας καρκίνος προκαλείται συνήθως από την έκθεση σε τοξικές ουσίες, τότε οι προσπάθειες για τη δημόσια υγεία θα πρέπει να επικεντρωθούν σε μεθόδους για τη διακοπή αυτών των εκθέσεων.
Όταν όμως ο καρκίνος είναι συνήθως αποτέλεσμα τυχαίων μεταλλάξεων, τότε ελάχιστα μπορούν να γίνουν για να τον σταματήσουν και οι προσπάθειες πρέπει να επικεντρωθούν στην έγκαιρη ανίχνευση και θεραπεία.
Σήμερα, μια ομάδα ερευνητών έχει προσεγγίσει αυτή τη συνεχιζόμενη αντιπαράθεση με μαθηματική ακρίβεια.
Ο βιοστατιστικολόγος και εξελικτικός βιολόγος Jeffrey Townsend και ο Vincent Cannataro της Σχολής Emmanuel και ο Jeffrey Mandell του Yale επινόησαν έναν τρόπο που επηρεάζεται από τις εξελικτικές τάσεις της καθαρής επιλογής σε άγριους πληθυσμούς για να ποσοτικοποιήσουν το κατά πόσο κάθε λεγόμενη μετάλλαξη επιπέδου, ή αλλαγή σε ένα μόνο γράμμα του DNA, σε έναν όγκο συμβάλλει στην εξέλιξή του.
Μέσα σε έναν όγκο, υπάρχουν συνήθως πολλές γενετικές μεταλλάξεις, ωστόσο μόνο ένα μικρό υποσύνολο από αυτές “οδηγεί” την καρκινική πρόοδο.
Οι υπόλοιπες είναι αθώες μεταλλάξεις “επιβάτες”. Αξιοποιώντας προηγούμενες πληροφορίες σχετικά με τα συγκεκριμένα πρότυπα μεταλλάξεων που προκαλούνται από την έκθεση σε καρκινογόνους παράγοντες, όπως ο καπνός του τσιγάρου ή η υπεριώδης ακτινοβολία, οι ερευνητές μπόρεσαν να εκτιμήσουν ποιο ποσοστό των οδηγών μεταλλάξεων προκλήθηκε από τους καρκινογόνους παράγοντες και ποιο ποσοστό προέκυψε από τυχαίες αλλαγές στο DNA που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της κανονικής κυτταρικής διαίρεσης.
Στο πλαίσιο της έρευνας, που παρουσιάστηκε στο Molecular Biology and Evolution στις 26 Απριλίου, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν αυτή την τεχνική για να ερευνήσουν τις αιτίες των μεταλλάξεων επιπέδου σε 24 κύρια είδη καρκίνου.
Για κάθε είδος, ήταν σε θέση να εκτιμήσουν ποιος αριθμός μεταλλάξεων που οδηγούσαν στον καρκίνο είχε συνδεθεί με την ” κακή τύχη “. Επιβεβαιώνοντας τις επιδημιολογικές έρευνες, ανακάλυψαν ότι τα μελανώματα και οι καρκίνοι του πνεύμονα, της ουροδόχου κύστης και του τραχήλου της μήτρας οφείλονται σε μεγάλο βαθμό στην έκθεση σε καρκινογόνες ουσίες αντίστοιχες με την υπεριώδη ακτινοβολία και τον καπνό, ενώ οι όγκοι του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού που είναι γνωστοί ως γλοιώματα και οι όγκοι του προστάτη που είναι γνωστοί ως αδενοκαρκινώματα οφείλονται σε μεγάλο βαθμό σε εγγενείς μεταλλάξεις που αθροίζονται με την ηλικία.
Η έρευνα “είναι ένα βήμα μπροστά, καθώς επιτρέπει μια μεγαλύτερη αξιολόγηση της πραγματικής συμβολής του παράγοντα – κάπνισμα, υπεριώδης ακτινοβολία, κ.λπ. – στις ακριβείς οδηγούς μεταλλάξεις”, λέει ο James DeGregori, ερευνητής για τον καρκίνο στο College of Colorado Faculty of Medication, ο οποίος δεν συμμετείχε στην έρευνα.
“Ας πούμε ότι μπορεί να έχετε έναν καρκίνο του πνεύμονα με 5 μεταλλάξεις-οδηγούς-μπορείτε να πείτε: “Αυτές οι τρεις έχουν σαφώς την υπογραφή του καπνίσματος, άρα είχαν προκληθεί άμεσα από το κάπνισμα””.
Εξαιτίας αυτού του γεγονότος, είναι δύσκολο να προσδιοριστούν οι οριστικές αιτίες των περισσότερων καρκίνων.
Και μέχρι τώρα, ο διάλογος στόχευε στους παράγοντες κινδύνου -εκτιμώμενους σε σχέση με τους μέσους όρους των κατοίκων- που θα μπορούσαν να έχουν συμβάλει στην εκδήλωση ενός όγκου.
Ο Townsend λέει ότι η νέα στρατηγική της ομάδας εργασίας του μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον εντοπισμό των άμεσων αιτιών των οδηγών μεταλλάξεων στον όγκο ενός συγκεκριμένου πάσχοντος και έτσι δίνει μια ακριβέστερη απάντηση σε ένα από τα κρίσιμα επίπονα ερωτήματα που απασχολούν τους πάσχοντες και τους γιατρούς μετά από μια διάγνωση καρκίνου: “Γιατί σε μένα;”.
Μια παρατήρηση σχετικά με την έρευνα είναι ότι οι ερευνητές στόχευσαν αποκλειστικά σε μεταλλάξεις σε μεμονωμένα γράμματα ή νουκλεοτίδια του DNA και όχι σε μαζικές ανακατατάξεις χρωμοσωμάτων ή σε αύξηση των αντιγράφων ενός γονιδίου που συχνά συμβαίνουν στα κύτταρα καθώς αυτά εξελίσσονται σε καρκινικά.
Ο λόγος είναι ότι οι ερευνητές δεν είχαν τη δυνατότητα να ποσοτικοποιήσουν την επιλεκτική επίδραση αυτών των μαζικών μεταλλάξεων των εξελικτικών τους μορφών, αν και τώρα ασχολούνται με στρατηγικές για την αντιμετώπιση αυτού του ζητήματος.
Αυτές οι μαζικές μεταλλάξεις δεν θα είναι αμελητέες στα γονιδιώματα των περισσότερων καρκινικών κυττάρων: σε ορισμένους καρκίνους, ένα στα 10 εκατομμύρια νουκλεοτίδια υφίσταται κάποια μετάλλαξη, ωστόσο μία στις τρεις αφορά χρωμοσωμικές αναδιατάξεις ή αύξηση του αριθμού των αντιγράφων.
Παρ’ όλα αυτά, δεν είναι σαφές το κατά πόσο αυτές οι μεγάλες αναδιατάξεις συμβάλλουν στην εξέλιξη των περισσότερων καρκίνων, καθώς δεν έχουν ακόμη ποσοτικοποιηθεί για συγκεκριμένους καρκίνους.
Ο Townsend αναγνωρίζει ότι τα ευρήματα είναι περιορισμένα, καθώς δεν λαμβάνουν υπόψη αυτές τις μαζικές τροποποιήσεις στο γονιδίωμα.
Είναι εφικτό, λέει, ότι η αναλογία των μεταλλάξεων επιπέδου που προκαλούνται από την έκθεση σε περιβαλλοντικούς παράγοντες, έναντι των εγγενών στοιχείων, είναι περίπου η ίδια για αυτές τις διαφορετικές ποικιλίες μεταλλάξεων, οπότε τα συμπεράσματα θα ήταν σε μεγάλο βαθμό τα ίδια. Ωστόσο, αυτή η εικασία θα πρέπει να επιβεβαιωθεί. “Θα το μελετήσουμε αργά ή γρήγορα, εντούτοις αυτή η έρευνα είναι ο πρώτος μας τρόπος να το κάνουμε”, λέει ο Townsend.
Επίσης, η εξακρίβωση της αιτιολογίας στους περισσότερους καρκίνους παραμένει μια εντυπωσιακή διαδικασία.
Εάν μια μετάλλαξη που προκαλεί καρκίνο δεν έχει την υπογραφή της έκθεσης σε ένα καρκινογόνο, αυτό δεν σημαίνει ότι το καρκινογόνο δεν συνέβαλε στους περισσότερους καρκίνους- σημαίνει ότι δεν συνέβαλε σε αυτή τη μετάλλαξη, επισημαίνει ο DeGregori.
Η περιβαλλοντική έκθεση θα μπορούσε να είναι άμεσα υπεύθυνη για την εκδήλωση των περισσότερων καρκίνων, αλλάζοντας το περιβάλλον του μεταλλαγμένου κυττάρου, υποστηρίζει ο ίδιος.
Για παράδειγμα, το κάπνισμα τροποποιεί το περιβάλλον στον πνεύμονα ενός καπνιστή, οπότε ένα μεταλλαγμένο κύτταρο μέσα στον πνεύμονα αυτό θα συμπεριφερόταν με διαφορετικό τρόπο από το ίδιο κύτταρο στον πνεύμονα ενός υγιούς μη καπνιστή. Το περιβάλλον ενός κυττάρου επηρεάζει τη συμπεριφορά του και την ικανότητά του να πολλαπλασιάζεται.
Ο Townsend συμφωνεί ότι αυτό το πλαίσιο είναι ζωτικής σημασίας: με τον ίδιο ακριβώς τρόπο, τα προβλήματα με το σωματικό βάρος, η προπόνηση ή η κατανάλωση αλκοόλ μπορούν να προκαλέσουν (ή να αποτρέψουν) μεταλλάξεις, ωστόσο αυτά τα στοιχεία αλλάζουν τη μεταβολική ρύθμιση στη σωματική διάπλαση και έτσι μεταβάλλουν επίσης την πιθανότητα εμφάνισης των περισσότερων καρκίνων.
Οι μελλοντικές εργασίες θα πρέπει ίσως να ενσωματώσουν αυτό το ευρύτερο πλαίσιο.
Οι μελλοντικές εργασίες μπορεί ακόμη και να επεκταθούν σε περισσότερα είδη καρκίνου, καθώς επιπλέον γονιδιώματα των περισσότερων μορφών καρκίνου αναλύονται και καθίστανται προσβάσιμα.
Ανεξάρτητα από αυτούς τους περιορισμούς, αυτή η νέα τεχνική θα μπορούσε να δώσει πληροφορίες για το διαχρονικό πρόβλημα της αντίστασης των περισσότερων καρκίνων στη θεραπεία:
Συνήθως, ένας όγκος αρχικά ανταποκρίνεται στη θεραπεία, ωστόσο επανέρχεται μετά από λίγο. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι πολλές χημειοθεραπείες είναι οι ίδιες μεταλλαξιογόνες.
Η ελπίδα είναι ότι οι μεταλλάξεις μπορεί να είναι περισσότερο επιζήμιες για τα κύτταρα του καρκίνου, τα οποία συχνά δεν διαθέτουν καλούς μηχανισμούς αποκατάστασης του DNA, παρά για τα υγιή κύτταρα.
Ωστόσο, μερικές από αυτές τις μεταλλάξεις που προκαλούνται από τη θεραπεία θα μπορούσαν να επιτρέψουν στον όγκο να αναπτύξει αντίσταση στη θεραπεία.
Ο Townsend και οι συνάδελφοί του χρησιμοποίησαν πρόσφατα την εξελικτική τους προσομοίωση για να προσδιορίσουν επακριβώς ποιες μεταλλάξεις που προκαλούνται από τη θεραπεία σε έναν δεδομένο όγκο ευθύνονται για την αντίσταση στην εν λόγω θεραπεία – έτσι ενημερώνονται για το ποιοι συνδυασμοί ή ακολουθίες θεραπειών πρέπει να χρησιμοποιούνται ή να αποφεύγονται.
Η ικανότητα της μεθόδου αυτής να αντιμετωπίζει τις αιτίες του καρκίνου στο επίπεδο των συγκεκριμένων ασθενών – κάτι που δεν ήταν εφικτό νωρίτερα – σημαίνει ότι μπορεί να είναι εξαιρετικά χρήσιμη σε εγκεκριμένες περιπτώσεις, λένε οι ερευνητές.
Για παράδειγμα, είναι συνήθως πολύ δύσκολο να αποδειχθεί {ότι ένα} σύμπλεγμα περιστατικών καρκίνου σε μια ομάδα προκλήθηκε από την έκθεση στην ατμοσφαιρική ρύπανση ή από μια κοντινή περιοχή με τοξικά απόβλητα.
Ωστόσο, η χρήση αυτής της τεχνικής για την εξέταση των όγκων των πασχόντων από καρκίνο θα μπορούσε να δημιουργήσει αιτιώδεις συνδέσεις μεταξύ της έκθεσης στον καρκινογόνο παράγοντα και του όγκου ενός συγκεκριμένου πάσχοντος, γεγονός που θα μπορούσε να έχει συνέπειες για την επίσημη νομική ευθύνη.
